Dành cho bác sĩ

Nguyễn Văn Tuấn

Giám đốc, Labo nghiên cứu cơ và xương

Đại học Tôn Đức Thắng

 

 

Bisphosphonates và hiệu quả giảm tử vong

Những ai làm trong chuyên ngành loãng xương đều biết rằng gãy xương có liên quan đến tử vong (1, 2). Những bệnh nhân gãy cổ xương đùi có nguy cơ tử vong rất cao. Khoảng 20% bệnh nhân nữ và 30% bệnh nhân nam gãy cổ xương đùi tử vong trong vòng 12 tháng sau biến cố. Nhưng không chỉ gãy cổ xương đùi, mà gãy xương cột sống thắt lưng, xương tay (Colles fracture), xương khung chậu, và xương sườn cũng làm giảm tuổi thọ. Nhìn chung, bệnh nhân nam có nguy cơ tử vong sau gãy xương cao hơn bệnh nhân nữ.

Nguyên nhân tử vong sau gãy xương vẫn còn là một vấn đề chưa được hiểu rõ ràng. Đa số bệnh nhân gãy xương thường mắc những bệnh đi kèm như tim mạch, tiểu đường, suy thận, ung thư, tất cả những bệnh này đều có thể tăng nguy cơ tử vong. Một số nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các yếu tố có liên quan đến tử vong sau gãy xương bao gồm cao tuổi (không ngạc nhiên!), mất xương nhanh, mất trọng lượng hoặc trọng lượng lên xuống bất thường (3). Một số nghiên cứu khác thì cho thấy những bệnh nhân gia tăng các marker chu chuyển xương cũng gia tăng nguy cơ tử vong sau gãy xương. Nói tóm lại, dù nguyên nhân tử vong sau gãy xương chưa được xác định, nhưng các yếu tố liên quan đến chu chuyển xương và mất xương có thể giúp bác sĩ nhận dạng những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Câu hỏi đặt ra là điều trị bệnh nhân gãy xương có làm giảm nguy cơ tử vong? Câu trả lời có vẻ là "có". Một công trình nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) công bố vào năm 2007 cho thấy bệnh nhân gãy xương và loãng xương được điều trị bằng thuốc zoledronate giảm nguy cơ tử vong 28% (4). Cụ thể hơn, trong số 1057 bệnh nhân trong nhóm giả dược (placebo), tỉ lệ tử vong trong 3 năm là 13.3%; trong số 1054 bệnh nhân được điều trị với zoledronate, tỉ lệ tử vong 3 năm là 9.6%. Như vậy, zoledronate giảm tỉ lệ tử vong gần 4%; hay nói cách khác, cứ 27 bệnh nhân được điều trị 3 năm thì sẽ giảm được 1 ca tử vong. Đó là một phát hiện rất quan trọng và làm thay đổi nhận thức về bệnh loãng xương và tử vong.

Nhưng mối liên quan (hay hiệu quả) của điều trị loãng xương và giảm tử vong còn khá nhiều tranh cãi. Nhiều chuyên gia trong chuyên ngành tỏ ra nghi ngờ, vì không rõ cơ chế của sự ảnh hưởng của thuốc bisphosphonates đến tử vong. Chúng ta biết rõ ràng về cơ chế của bisphosphonates trong việc giảm nguy cơ gãy xương, nhưng chúng ta chưa biết tại sao thuốc lại có hiệu quả giảm nguy cơ tử vong su gãy xương. Có thể nói rằng những nghiên cứu của chúng tôi đã làm thay đổi nhận thức của người trong chuyên ngành, nhưng cũng đồng thời tạo ra một sự tranh luận dai dẵng trên các diễn đàn y khoa quốc tế.

Do đó, năm nay, Hiệp hội ASBMR của Hoa Kì tổ chức một buổi tranh luận (debate) trong pphiên họp khoáng đại. Như là một qui ước của tranh luận, họ không cho những người trong cuộc như chúng tôi tham gia tranh luận, mà chỉ ... lắng nghe. Thay vào đó, ban tổ chức chọn 2 chuyên giagia "ngoại cuộc" để tranh luận: một người lí giải rằng có mối liên hệ giữa điều trị loãng xương và giảm nguy cơ tử vong; một giáo sư lí giải rằng không có mối liên hệ giữa điều trị loãng xương và giảm nguy cơ tử vong. Buổi tranh luận diễn ra trong vòng 1 giờ, và sau đó thì khán giả sẽ "bầu" điện tử ai là người thắng cuộc trong buổi tranh luận.

Buổi tranh luận diễn ra trong không khí đồng nghiệp và chuyên nghiệp. Cả hai người đều có những chứng cứ để biện minh cho quan điểm của mình. Người lí giải có ảnh hưởng (còn gogọi là "Pro") thì đưa ra những nghiên cứu trong quá khứ, kể cả nhiều nghiên cứu của chúng tôi và một phân tích tổng hợp (5), cho thấy quả thật thuốc bisphosphonates giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân loãng xương. Bisphosphonates có vẻ giảm nguy cơ bệnh tim mạch và ung th, và có thể đó là một lí do tại sao bệnh nhân dùng bisphosphonates giảm nguy cơ tử vong. Nhưng người lí giải không (còn gọi là "Con") thì lấy những nghiên cứu về HRT mà  ông từng sai trong quá khứ để nói rằng cần phải cẩn thận với các nghiên cứu quan sát. Các nghiên cứu quan sát thường có những yếu tố nhiễu và bias mà nhà nghiên cứu không thể kiểm soát hết, và có thể dẫn đến kết luận sai. Tuy nhiên, người lí giải "Con" cũng ghi nhận là bằng chứng RCT về zoledronate giảm nguy cơ tử vong là thật, nhưng cơ chế thì chưa rõ ràng. Kết quả buổi tranh luận là bất phân thắng bại: 50% khán giả tin rằng bisphosphonates có thể giảm nguy cơ tử vong, nhưng có 50% khán giả không tin.

Tuy cuộc tranh luận bất phân thắng bại, nhưng nó cũng làm cho nhiều bác sĩ nhận ra rằng điều trị bệnh nhân gãy xương là một chỉ định quan trọng. Quan trọng là vì bệnh nhân có lợi ích giảm nguy cơ gãy xương và giảm nguy cơ tử vong. Qua những dữ liệu trình bày trong cuộc tranh luận, các bác sĩ cũng có kiến thức tốt hơn về các vấn đề chưa rõ và những ảnh hưởng của bisphosphonates ngoài xương. Cuộc tranh luận dĩ nhiên cũng nói lên những đóng góp quan trọng của nhóm nghiên cứu chúng tôi trong chuyên ngành loãng xương.

 

Zoledronate ở những bệnh nhân chỉ số T từ -2.5 đến -1.0

Loãng xương được chẩn đoán dựa trên chỉ số T của mật độ xương đùi. Ở phụ nữ sau mãn kinh hay nam giới trên 50 tuổi, nếu chỉ số T thấp hơn hoặc bằng -2.5 thì sẽ được chẩn đoán là "loãng xương" (osteoporosis).  Ở hai nhóm này, nếu chỉ số T trong khoảng -1.0 đến -2.5 thì được chẩn đoán là "thiếu xương" (osteopenia). Xin nói thêm rằng chữ "thiếu xương" không hẳn đúng về ngữ nghĩa, nhưng tôi chưa biết dùng chữ nài khác. 

Chúng ta biết rằng ở bệnh nhân loãng xương hay osteoporosis, điều trị bằng thuốc bisphosphonates có hiệu quả giảm nguy cơ gãy xương. Các loại thuốc như alendronate, risedronate, và zoledronate đều được minh chứng qua nghiên cứu RCT là giảm nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân loãng xương.

Nhưng hơn 50% nữ và gần 70% nam giới bị gãy xương là những người trong nhóm osteopenia (thiếu xương) (6, 7), chứ không phải loãng xương. Câu hỏi đặt ra là điều trị những người có tiền sử gãy xương nhưng chỉ số T nằm trong nhóm thiếu xương thì hiệu quả ra sao?

Một nhóm nghiên cứu New Zealand đã có câu trả lời cho câu hỏi đó qua một nghiên cứu qui mô (8). Công trình nghiên cứu có thể tóm tắt như sau. Tổng số bệnh nhân là 2000 phụ nữ (tuổi trung bình 71), được chia thành 2 nhómnhóm: Nhóm chứng (1000 người) và nhóm zoledronate (1000 người). Zoledronate 5 mg được truyền 1 năm / lần. Bệnh nhân được theo dõi & điều trị trong vòng 6 năm. Kết quả sau 6 năm như sau:

·         Giảm nguy cơ gãy xương 37% (xem hình 1);

·         Giảm nguy cơ gãy xương cột sống 55%;

·         Giảm nguy cơ gãy xương đùi 34% (nhưng không có ý nghĩa thống kê);

·         Giảm nguy cơ tử vong 35% (HR 0.65; khoảng tin cậy [KTC] 95% từ 0.40 đến 1.05);

·         Giảm nguy cơ ung thư 33% (HR 0.67; KTC95%, 0.50 đến 0.89);

·         Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim 39% (HR 0.61; KTC95%, 0.36 đến 1.02).

 

Hình 1: Hiệu quả giảm nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân thiếu xương (osteopenia) được điều trị bằng zoledronate.

Đây là một nghiên cứu quan trọng, bởi vì lần đầu tiên chúng ta biết rằng điều trị bệnh nhân gãy xương dù chưa phải loãng xương vẫn có thể giảm nguy cơ gãy xương. Quan trọng hơn, zoledronate còn giảm nguy cơ ung thư, nhồi máu cơ tim, và giảm nguy cơ tử vong. Nhiều khán giả trong hội nghị đều ngạc nhiên vì kết quả ... quá tốt. Cần nhấn mạnh rằng đây là nghiên cứu không phải do công ti thuốc tài trợ, mà là do quĩ khoa học của Chính phủ New Zealand. Điều này làm cho uy tín của nghiên cứu càng được nâng cao.

Tiên lượng gãy xương: mô hình nào tốt?

Chúng ta biết rằng trong chuyên ngành loãng xương, có hai mô hình tiên lượng gãy xương được sử dụng nhiều trong lâm sàng: mô hình Garvan (9, 10) và mô hình FRAX (11). Tôi đã báo cáo 3 lần trong năm nay về mô hình Garvan trong các hội nghị loãng xương ở Hàn Quốc và Hồng Kông.

Hội nghị năm nay cũng có một phiên họp bàn về các mô hình tiên lượng gãy xương. Và, ban tổ chức cũng không cho tôi và các tác giả của mô hình FRAX tham gia nói, nhưng cho chúng tôi tham gia thảo luận. Diễn giả là một giáo sư từ Canada, và bà điểm qua hai mô hình Garvan và FRAX, cùng một mô hình mới ít biết hơn. Bà trình bày rất như dữ liệu nghiên cứu trong thời gian gần đây cho thấy hai mô hình này có giá trị tiên lượng tương đương nhau. Tuy nhiên, về calibration (tức độ chính xác so với thực tế) thì mô hình Garvan rõ ràng là tốt hơn mô hình FRAX. Mô hình FRAX chỉ nhận dạng được chừng 50% các ca gãy xương, còn mô hình Garvan thì nhận dạng khoảng 90% ca gãy xương, nhưng ước tính cao hơn thực tế ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Một khía cạnh khác cũng được bàn thảo là tính minh bạch của mô hình FRAX. Các bác sĩ Âu châu chất vấn mô hình FRAX có mâu thuẫn quyền lợi và thiếu tính khoa học, bởi vì các tác giả không chịu công bố chi tiết về cách xây dựng mô hình. Diễn giả cũng đề cập rằng mô hình FRAX không phải là của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), và WHO chưa bao giờ ủng hộ việc triển khai FRAX đến quá nhiều quốc gia trên thế giới.

Trong Hội nghị ASBMR còn có rất nhiều báo cáo quan trọng khác, nhưng tôi không có thì giờ cũng như không đủ kiến thức để điểm qua các nghiên cứu. Tôi chỉ có thể điểm qua những vấn đề tôi quan tâm liên quan đến mối liên hệ giữa gãy xươnxương, điều trị loãng xương, và tử vong; và đánh giá nguy cơ gãy xương. Trong Hội nghị còn có một vài nghiên cứu liên quan đến denosumab, nhưng tôi sẽ quay lại đề tài này trong một báo cáo kế tiếp.

 

Tài liệu tham khảo:

1.         Bliuc D, Nguyen ND, Milch VE, Nguyen TV, Eisman JA, Center JR. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. Jama. 2009;301(5):513-21.

2.         Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN, Eisman JA. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet. 1999;353(9156):878-82.

3.         Nguyen ND, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Bone loss, weight loss, and weight fluctuation predict mortality risk in elderly men and women. J Bone Miner Res. 2007;22(8):1147-54.

4.         Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357(18):1799-809.

5.         Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD, Reid IR. Effect of osteoporosis treatment on mortality: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1174-81.

6.         Nguyen ND, Eisman JA, Center JR, Nguyen TV. Risk Factors for Fracture in Nonosteoporotic Men and Women. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):955-62.

7.         Nguyen ND, Pongchaiyakul C, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Identification of high-risk individuals for hip fracture: a 14-year prospective study. J Bone Miner Res. 2005;20(11):1921-8.

8.         Reid IR, Horne A, Mihov B, Stewart A, Garratt E, Wong S, et al. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med. 2018;10:1056/NEJMoa1808082.

9.         Nguyen ND, Frost SA, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Development of a nomogram for individualizing hip fracture risk in men and women. Osteoporos Int. 2007;18(8):1109-17.

10.       Nguyen ND, Frost SA, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Development of prognostic nomograms for individualizing 5-year and 10-year fracture risks. Osteoporos Int. 2008;19(10):1431-44.

11.       Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int. 2008;19(4):385-97.