Dành cho bác sĩ

Cùng tham khảo một ca sau đây: một người phụ nữ 70 tuổi có mật độ khoáng chất trong xương (Bone Mineral Density-BMD) cổ xương đùi là 0.72 g/cm2 (không loãng xương), không có gãy xương trước đó, nhưng từng té một lần trong 12 tháng qua. Công thức tính nguy cơ gãy xương theo Garvan ước tính nguy cơ gãy xương 10 năm của bệnh nhân này là 24% nên không được chỉ định điều trị. Bây giờ nếu chúng ta phân tích thông tin di truyền của bệnh nhân này, điều đó có thay đổi chỉ định không điều trị trước đó hay không ? Trong bài viết này, tôi sẽ nói về thông tin di truyền- khác nhau ở mỗi cá thể- có thể giúp các bác sĩ xác định bệnh nhân có hay không có nguy cơ cao gãy xương hơn những công cụ tiên lương hiện nay.

Làm thế nào chúng tôi phát hiện ra sự khác nhau về BMD giữa các cá thể với nhau một phần là do di truyền ? Câu trả lời là các cặp song sinh. Các cặp sinh đôi luôn là những cá thể vô cùng phù hợp cho việc nghiên cứu sinh học di truyền. Cặp sinh đôi cùng trứng có DNA 100% giống nhau trong khi sinh đôi khác trứng chỉ giống 50%. Theo giả thuyết về thông tin di truyền, chúng tôi tin rằng sự tương quan giữa các cặp sinh đôi cùng trứng sẽ xấp xỉ gấp đôi so với sự tương quan của cặp sinh đôi khác trứng. Do đó, bằng việc phân tích sự khác nhau giữa tương quan của cặp sinh đôi một hay nhiều noãn, chúng ta có thể chỉ ra mức độ thay đổi tính trạng do các yếu tố di truyền gây ra. Cách này lần đầu được thử nghiệm bởi Francis Galton vào thế kỉ 19. Trong lĩnh vực nghiên cứu loãng xương, các nghiên cứu về cặp sinh đôi từ những năm 70 đến những năm 80 đã cho kết quả rằng lên đến 80% sự tương quan về mật độ xương -BMD có thể quy cho các yếu tố di truyền. Hơn nữa, từ 25-35% sự tương quan của nguy cơ gãy xương là do di truyền, phù hợp với kết quả rằng phụ nữ với tiền sử gia đình có gãy cổ xương đùi sẽ tăng gấp 2 lần nguy cơ gãy cổ xương đùi. Vì vậy, chúng ta hiện tại chứng minh được rằng loãng xương và  hậu quả của nó là gãy xương mang tính di truyền nhưng việc xác nhận sự ảnh hưởng của gen lên kiểu hình đơn giản hơn nhiều so với việc xác định cụ thể gen đó.  Nhiệm vụ tìm chính xác gen liên kết với một tính trạng như BMD thì khó như mò kim đáy bể ! Tuy nhiên, với những tiến bộ trong công nghệ đọc mã gen và tin-sinh học, sau gần hai thập kỉ “săn lùng” gen, chúng tôi và những người khác đã và đang khám phá ra hơn 300 biến thể liên quan đến BMD. Trong khi việc tìm ra là một chiến thắng lớn của khoa học và công nghệ, có một vấn đề khác ở đây là những biến thể này chỉ giải thích 10-12% sự khác nhau của BMD giữa các cá thể. Hơn nữa,  khả năng gãy xương do mỗi biến thể này thường chiếm tỉ lệ từ 1.05 đến 1.15- một tác động rất khiêm tốn. Với sự liên kết lỏng lẻo như vậy, chúng ta tự hỏi : Làm thế nào các bác sĩ sử dùng các mã gen này để xác định những cá thể có nguy cơ cao trong cộng đồng ?

Một cách để giảm thiểu tác động của các biến thể gen này là tạo ra một điểm nguy cơ đa gen (polygenic risk score-PRS) cho tất cả các cá thể. Theo nguyên tắc, PRS được tạo ra dưới dạng tổng độ lớn ảnh hưởng của các biến thể liên quan đến kiểu hình và thông số này lấy từ các nghiên cứu về toàn bộ gen. Do đó, PRS có thể xem như chỉ số định lượng cho gánh nặng di truyền liên quan đến một rối loạn và nó khác biệt ở mỗi người.

Chúng tôi và những người khác đã tạo ra PRS này để ước tính nguy cơ gãy xương. PRS, được gọi là “hồ sơ gen loãng xương”, tiên lượng nguy cơ gãy xương không phụ thuộc các yếu tố như tuổi tác và nguy cơ lâm sàng. Trong nghiên cứu cohort MrOS, một PRS - dựng từ 93 biến thể gen liên quan đến BMD- cũng cho thấy sự ảnh hưởng đến tổng nguy cơ gãy xương. Ở những phụ nữ mãn kinh tại Hàn Quốc, PRS- từ 38 biến thể- đã cải thiện độ chính xác của tiên lượng gãy xương không liên quan đốt sống.  Định lượng bằng siêu âm (Quantitative ultrasound measurement-QUS) liên quan tới việc gãy và PRS dựa vào QUS có thể cũng giúp xác định các cá thể đang có nguy cơ loãng xương hoặc gãy xương cho nên PRS có thể được dùng như chỉ số mới về gen cho tiên lương gãy xương. Mặc dù những phát hiện này đầy hứa hẹn, điều quan trọng cần nhấn mạnh là những hồ sơ này chưa sẵn sàng để áp dụng trên lâm sàng. Tuy nhiên, việc tìm ra đã chúng giúp chúng ta đến gần hơn với ý tưởng về độ chính xác trong đánh giá nguy cơ gãy xương.

Quay lại với ca người phụ nữ 70 tuổi, công thức tính nguy cơ gãy xương theo Garvan ước tính nguy cơ của cô là 24%. Bây giờ, giả sử PRS của người này ở nhóm 5% cao nhất (nguy cơ cao), thì rủi ro 10 năm của cô là 32% và điều đó có thể dẫn đến chỉ định điều trị. Ở trường hợp này, kiến thức về yếu tố di truyền bằng cách sử dụng PRS có thể thay đổi quyết định điều trị.

Giáo sư Nguyễn Văn Tuấn, Viện Nghiên cứu Y học Garvan, Sydney, Úc.