Dành cho bác sĩ

Phát hiện về gen loãng xương ở người Việt

Loãng xương và gãy xương là một trong những vấn đề y tế lớn ở VN, vì nhiều người mắc bệnh và vì bệnh nhân bị gãy xương có nguy cơ tử vong cao. Mối liên hệ giữa gãy xương và tử vong là rất nghiêm trọng nhưng rất ít người nhận thức được. Đã từ lâu, qua các nghiên cứu ở người da trắng chúng tôi biết rằng loãng xương chịu sự ảnh hưởng của các yếu tố di truyền, nhưng tìm gen liên quan trong hàng vạn gen là một việc rất khó khăn, có thể ví như việc "mò kim đáy biển" vậy. Với sự phát triển của công nghệ di truyền, ngày nay chúng ta có thể phân tích hàng triệu biến thể gen, và chúng tôi đã có kinh nghiệm phân tích như thế ở nước ngoài. Nhưng ở Việt Nam chưa có cơ quan nào tài trợ cho chúng tôi làm nghiên cứu lớn về gen, nên chúng tôi phải tìm cách làm … rẻ tiền hơn. Chúng tôi dựa vào kết quả của chúng tôi ở nước ngoài về những gen được khám phá có liên quan đến loãng xương ở người da trắng, sau đó chúng tôi tập trung phân tích những gen có triển vọng nhất ở người Việt. Qua phân tích này, chúng tôi phát hiện 3 gen có liên quan đến mật độ xương ở người Việt. Cần nói thêm rằng mật độ xương là một thước đo về sức mạnh của xương, và trong thực tế lâm sàng chúng tôi dùng mật độ xương để chẩn đoán loãng xương.

Ý nghĩa của việc tìm ra gene loãng xương là gì?

Cách đây gần 20 năm tôi có viết một bài xã luận trên một tập san y khoa ở Mĩ, trong đó tôi viết rằng nghiên cứu về gen có 3 mục tiêu: tiên lượng bệnh tật, hiểu về cơ chế bệnh tật, và qua đó phát triển thuốc mới. Trong chuyên ngành loãng xương của chúng tôi, trong thời gian qua chúng ta cũng đã có chút thành công trong việc dùng gen để tiên lượng gãy xương tốt hơn. Tôi cũng biết các chuyên ngành khác như tim mạch, tiểu đường ung thư, v.v. cũng có "chiến dịch" tìm gen và họ cũng đạt được thành công trong việc tiên lượng bệnh, nhất là ngành ung thư học.

Gen còn giúp chúng ta hiểu nhiều hơn về bệnh và giúp chúng ta khám phá những điều bất ngờ. Chẳng hạn như khám phá gen LRP5 (qua một ca tai nạn giao thông) giúp cho giới khoa học biết hơn về cơ chế tác động của các tế bào tạo xương và huỷ xương như thế nào, và qua đó, một thuốc mới được phát triển để kích hoạt hoặc điều tiết các tế bào đó.

Một mục tiêu khác rất quan trọng trong việc tìm gen còn có thể giúp các bác sĩ xác định thuốc thích hợp cho mỗi cá nhân.  Hiện nay, chúng ta biết rằng hầu như bất cứ thuốc nào cũng chỉ có hiệu quả cho một số bệnh nhân, còn nhiều bệnh nhân khác thì không có hiệu quả, thậm chí còn bị biến chứng. Phát hiện gen có thể giúp nhận dạng bệnh nhân nào đáp ứng thuốc và bệnh nhân nào không nên dùng thuốc.

Cái viễn ảnh tương lai là mỗi cá nhân, dĩ nhiên kể cả anh và tôi, sẽ có một thẻ căn cước sinh học, và trong thẻ đó có thông tin về gen của chúng ta. Khi đến phòng mạch bác sĩ hay bệnh viện, chỉ cần cà cái thẻ căn cước sinh học vào máy tính, và bác sĩ có thể tiên lượng nguy cơ mắc bệnh, xác định thuốc điều trị thích hợp, và đưa ra khuyến cáo phòng ngừa bệnh. Đó là một tương lai, nó chưa đến, những tôi muốn tin rằng nó sẽ đến.

Đặc điểm gene loãng xương ở người Việt ra sao?

Ba gen mà chúng tôi phát hiện là SP7, MBL2, và ZBTB40. Cả ba gen này đều được xem là rất mới trong thế giới loãng xương, nên chúng tôi chưa hiểu biết nhiều về chúng. Gen SP7 nằm ở nhiễm sắc thể 12, và có cỡ 19000 bases. Trước đây gen SP7 đã được phát hiện có liên quan đến hội chứng "xương thuỷ tinh" (osteogenesis imperfecta). Gen MBL2 cũng là gen mới trong loãng xương, nằm ở nhiễm sắc thể 10, nhỏ hơn gen SP7 vì kích thước chỉ 6300 bases. Trước đây gen này chưa từng được phát hiện có liên quan đến xương, nhưng có liên quan đến bệnh truyền nhiễm. Gen thứ ba là ZBTB40, nằm ở nhiễm sắc thể 1 và khá lớn (79300 bases), trước đây đã được phát hiện có liên quan đến mật độ xương ở người Âu Mĩ nhưng cho đến nay chúng tôi vẫn chưa biết cơ chế sinh học của gen này.  Nói chung, đây là những gen rất mới trong thế giới loãng xương, nên chúng tôi cần thêm thời gian để có kinh nghiệm và kiến thức với các hướng ảnh hưởng của chúng.

Ảnh hưởng của các gene như thế nào đến bệnh loãng xương?

Ba gen chúng tôi phát hiện nằm ở 3 nhiễm sắc thể khác nhau và kích cỡ cũng khác nhau. Có gen dài đến 79000 bases (gen ZBTB40), nhưng có gen chỉ 6300 bases (gen MBL2). Mỗi gen dĩ nhiên có 2 biến thể (thuật ngữ chuyên môn gọi là allele), một biến thể liên quan đến mật độ xương cao, và một biến thể có ảnh hưởng làm cho mật độ xương thấp. Do đó, nếu người có 2 biến thể "tốt", thì người đó có mật độ xương cao hơn người có biến thể không tốt. Nhưng tôi phải nhấn mạnh là mức độ khác biệt khá thấp, chứ không cao đến mức phải quan tâm.

Tất cả 3 gen đều là mới trong chuyên ngành loãng xương, nên chúng tôi cũng chưa biết cơ chế vận hành của chúng ra sao (và đó là hướng nghiên cứu kế tiếp). Riêng gen SP7 thì chúng tôi biết là có liên quan đến hội chứng "xương thuỷ tinh" (osteogenesis imperfecta), và nay thì chúng tôi và các đồng nghiệp Hàn Quốc cho thấy gen này cũng có liên quan đến mật độ xương. Tôi phải nói thêm rằng có rất nhiều gen đã được phát hiện liên quan đến các bệnh như ung thư, tiểu đường, béo phì, nhưng vì chúng nằm ở vùng "phi chức năng", nên chẳng ai biết chính xác cơ chế ảnh hưởng là gì. Một giả thuyết đặt ra là chúng liên kết với một gen nào đó để kích hoạt và chi phối đến nguy cơ mắc bệnh.  

Giáo sư nói các gen này có ảnh hưởng thấp. Xin giáo sư nói thêm ý nghĩa này?

Trong thực tế, người có mật độ xương thấp là người dễ bị gãy xương. Nghiên cứu của chúng tôi và đồng nghiệp trên thế giới cho thấy cứ mỗi 0.10 g/cm2 giảm mật độ xương thì nguy cơ gãy xương tăng khoảng 50%. Trong nghiên cứu này chúng tôi phát hiện rằng người mang trong máu biến thế gen "xấu" có mật độ xương thấp hơn những người mang biến thể "tốt" khoảng 0.01 g/cm2, hay tăng nguy cơ gãy xương khoảng 4%, tức là khá thấp.

Nếu độ ảnh hưởng thấp như thế, thì việc tìm gen có ích gì trong thực tế?

Đó là một câu hỏi nhiều người từng hỏi, nhưng tôi xin nói rằng tìm gen lúc nào cũng có ích chẳng những về mặt tri thức khoa học mà còn trong thực tế lâm sàng. Chúng ta biết rằng loãng xương là do di truyền, và có nhiều gen tác động đến nguy cơ loãng xương, và mỗi gen có ảnh hưởng tương đối nhỏ. Nhưng tập hợp nhiều gen, chẳng hạn như 50 gen, thì mức độ ảnh hưởng lại có thể rất lớn. Hiện nay, chúng tôi mới phát hiện 3 gen, nhưng đó không phải là những gen sau cùng, mà còn rất nhiều các gen khác chưa được phát hiện.

Phát hiện gen giúp cho bác sĩ tiên lượng nguy cơ bệnh ngay từ lúc mới sinh. Gen cũng có thể giúp bác sĩ nhận dạng bệnh nhân nào cần dùng thuốc nào cho phù hợp để tránh biến chứng xảy ra. Gen còn giúp các nhà khoa học hiểu biết nhiều hơn về cơ chế phát sinh bệnh và từ đó phát triển thuốc mới. Do đó, nghiên cứu gen là một định hướng quan trọng trong y khoa, và như tôi nói trên, có rất nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới, kể cả Á châu, đã và đang theo đuổi.

Các gen này chỉ giải thích 3% mật độ xương, vậy phần còn lại là do yếu tố nào khác? 

Đây là một câu hỏi thời sự. Không chỉ trong ngành loãng xương, ngay cả ngành béo phì, nhiều gen chỉ giải thích rất ít những khác biệt giữa các cá nhân về béo phì. Trong giới di truyền học, chúng tôi gọi đây là hiện tượng "missing heritability", tạm dịch là "những gen thất lạc".  Như chúng tôi có đề cập trong bài viết, 3 gen chúng tôi phát hiện chỉ giải thích khoảng 3% khác biệt về mật độ xương giữa các cá nhân, tức mức độ ảnh hưởng khá "khiêm tốn", và chúng tôi cũng có vấn đề gen thất lạc.

Nhưng tôi chưa nói rằng những gen mà chúng tôi phát hiện là những gen phổ biến, tức xuất hiện trong quần thể trên 5%. Còn rất nhiều gen không phổ biến như thế, mà tần số xuất hiện có thể chỉ 1%, thậm chí dưới 1%. Tôi nghĩ rằng những gen này là những gen có ảnh hưởng lớn, và chúng có thể giải thích nhiều phần trăm về khác biệt giữa các cá nhân trong quần thể. 

Còn nhiều gen khác có thể có ảnh hưởng đến loãng xương, làm gì để tìm ra các gen còn lại? 

Đây là một vấn đề khó khăn nhưng chúng tôi sẽ cố gắng vượt qua. Những gen mà chúng tôi phát hiện là những gen khá phổ biến trong dân số. "Phổ biến" hiểu theo nghĩa là biến thể hiếm "xấu" xuất hiện trên 5% trong dân số. Tôi cho rằng còn rất nhiều gen mà biến thể hiếm hơn (có thể chỉ 1% hay thấp hơn) nhưng có ảnh hưởng lớn đến loãng xương. Do đó, mục tiêu của nhóm chúng tôi là "truy lùng" những gen này bằng một công nghệ hiện đại nhất hiện nay. Do đó, ngay từ lúc công trình này mới thực hiện, chúng tôi đã lên kế hoạch bước đi kế tiếp, và sẽ cố gắng thực hiện kế hoạch này

Đây là nghiên cứu tìm gen loãng xương đầu tiên ở Việt Nam. Xin hỏi các chuyên gia ở các nước Á châu khác họ có tìm gen không? 

Ở Đông Nam Á thì có lẽ chúng tôi là nhóm đầu tiên nghiên cứu về gen loãng xương, nhưng ở các nước giàu hơn như Hàn Quốc và Trung Quốc thì họ đã được Nhà nước tài trợ khá dồi dào, nên họ đã từng thực hiện các công trình nghiên cứu qui mô lớn về di truyền trong loãng xương trước chúng tôi. Đáng lí ra chúng tôi có thể thực hiện những nghiên cứu qui mô như các đồng nghiệp Hàn Quốc đã làm vì chính họ đã từng nhờ chúng tôi tư vấn, nhưng rất tiếc là ở VN chưa có cơ quan nào có tầm nhìn để tài trợ cho các công trình nghiên cứu lớn. Điều thú vị là 3 gen chúng tôi phát hiện thì gần như cùng một lúc các đồng nghiệp Hàn Quốc cũng phát hiện 3 gen này có liên quan đến mật độ xương ở người Hàn!

Vài dòng về tác giả

Giáo sư Nguyễn Văn Tuấn là đồng trưởng Nhóm Nghiên Cứu Cơ Xương thuộc Trường Đại học Tôn Đức Thắng, Trường lab nghiên cứu về di truyền loãng xương thuộc Viện nghiên cứu Y khoa Garvan (Úc). Ông đồng thời giữ chức Giáo sư Y khoa Đại học New South Wales (UNSW), và Giáo sư của Đại học Công nghệ Sydney (UTS). Ông đã có hơn 30 năm nghiên cứu khoa học, trong đó 25 năm chuyên về nghiên cứu loãng xương. Ông đã công bố trên 250 công trình khoa học trên các tạp chí hàng đầu thế giới, với hơn 19000 trích dẫn, và là một trong những chuyên gia nổi bậc nhất trên thế giới trong chuyên ngành loãng xương qua những đóng góp quan trọng cho chuyên ngành. Ở VN, ông là một trong những thành viên sáng lập Hội Loãng Xương TPHCM và có những đóng góp về nghiên cứu khoa học cho chuyên ngành hơn 10 năm qua.