Nghiên cứu

TÓM TẮT

Thiếu Vitamin D thường gặp ở các bệnh nhân loãng xương. Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh việc dùng alendronate 70 mg kết hợp vitamin D3 5.600 IU trong cùng một viên thuốc (ALN/D5600, n = 257) với điều trị tiêu chuẩn được tiến hành các bác sĩ gia đình (n = 258) cho các bệnh nhân nữ  loãng xương sau mãn kinh (BMD T score ≤2.5 hoặc  ≤1.5 và có một lần bị gãy xương do loãng xương trước đó), thiếu vitamin D (serum 25[OH]D có giá trị  8–20 ng/ml) và người có nguy cơ cơ té ngã. Hầu như  tất cả các bệnh nhân trong nhóm chăm sóc tiêu chuẩn được chọn ngẫu nhiên đều được điều trị bằng liệu pháp bisphosphonate và  trong đó gần 70% ca được kết hợp với thuốc bổ sung Vitamin D. Tuy vậy, chỉ có 24% số bệnh nhân trên được  cung cấp ≥800 IU vitamin D mỗi ngày. Sau 6 tháng, tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm ALN/D5600 là 8.6%, trong khi ở nhóm được chăm sóc tiêu chuẩn là 31.0% (P<0.001). Những đối tượng trong nhóm ALN/D5600 cũng có một sự sụt giảm đáng kể ở tỉ số NTX niệu/ creatinine niệu (-57% so với -46%, P<0.001) và alkaline phosphatase  đặc hiệu của xương (-47%  so với -40%, p<0,001). Ở nhóm ALN/D5600, sau 12 tháng, sự tăng BMD là lớn hơn  ở cả ở cột sống thắt lưng (4,9% so với 3.9%, P = 0.047) và cổ xương đùi (2.2% so với 1.4%,P = 0.035),có ít bệnh nhân thiếu vitamin D hơn một cách đáng kể (11,3% so với 36,9%, P<0,001) và marker chu chuyển xương (BTM) cho kết quả tương tự sau tháng thứ 6. Không có sự khác biệt giữa các nhóm từng bị bị té hay gãy xương, và tác dụng phụ là như nhau. Kết quả ALN/D5600 hiệu quả hơn điều trị tiêu chuẩn trong việc phục hồi thiếu vitamin D, tăng BMD và giảm các BTM trong nhóm bệnh nhân này, điều này cho thấy cần có nhiều sự chú ý hơn trong việc hoàn thiện hóa cách thức điều trị loãng xương và thiếu vitamin D ở phụ nữ sau mãn kinh.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thiếu vitamin D và có mức vitamin D thấp đang tăng trên toàn thế giới, đặc biệt là ở phụ nữ (1). Mặc dù vẫn còn nhiều tranh cải trong việc đưa ra nồng độ 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) trong máu tối ưu, giảm Vitamin D thường được xác định khi giá trị này là <8 ng/ml (20 nmol/l).  Có một sự thống nhất rằng 25[OH]D trong máu nên ở mức > 20 ng/ml (50 nmol/l) để có một sức khỏe xương tối ưu (2),thế nhưng có một số ý kiến cho rằng giá trị này nên là 30 ng/ml (75 nmol/l)(3). Ở thời điểm hiện tại, bệnh nhân có  nồng độ 25-hydroxyvitamin D  (25[OH]D) trong máu trên mức thiếu vitamin D (8 ng/ml) và dưới mức để có sức khỏe xương tối ưu (20 ng/ml) được gọi là có mức vitamin D thấp (vitamin D insufficiency).

Một nghiên cứu đa quốc gia chỉ ra rằng mức tập trung 25[OH]D trung bình ở phụ nữ sau mãn kinh là 12 ng/ml (4). Một nghiên cứu khác cho thấy 50% phụ nữ điều trị loãng xương có 25[OH]D máu thấp hơn 30 ng/ml nhưng chỉ có 25% trong số đó có mức 25[OH]D máu nhỏ hơn 20 ng/ml. Yếu tố nguy cơ của thiếu vitamin D bao gồm chế độ ăn thiếu vitamin D, cao tuổi, béo phì và ít tiếp xúc với ánh sáng mặt trời (1,5), thế nhưng những nghiên cứu dịch tể học lại chỉ ra rằng chỉ có mối liên hệ yếu giữa 25[OH]D máu và khu vực sống ở các đối tượng loãng xương (6). Hơn thế nữa, thiếu vitamin D và vitamin D thấp cũng xảy ra ở các cá nhân tiếp xúc nhiều với ánh nắng. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng có sự liên quan nghịch giữ PTH và các marker chu chuyển xương (BTMs) nhưng thuận với mực độ xương (BMD) (6,8-12). Trong một nghiên cứu, độ tập trung 25[OH]D từ 12 ng/ml trở xuống có mối liên hệ với sự gia tăng nguy cơ gãy xương do lõang xương ở người cao tuổi (13).  Có nhiều bằng chứng cho thấy rằng bổ sung vitamin D kèm hay không kèm Canxi đều dẫn tới giảm PTH (8,14,15), giảm BMTs (15,16) và tăng BMD (10,14). Hơn thế nữa, bổ sung vitamin D ngăn ngừa té ngã ở người cao tuổi (17). Cũng có bằng chứng cho việc vitamin D giảm nguy cơ gãy xương, điều này được ghi nhận là hiệu quả nhất  ở đối tượng cao tuổi được cung cấp vitamin D3 ở mức 700-800 IU/ ngày (18).

Canxi và vitamin D thường được kê đơn rộng rãi như một phần hỗ trợ cho các phương pháp điều trị loãng xương khác. Tuy vậy, việc tuân thủ điều trị bổ sung này thường kém (19,21), mặc dù thực tế là vitamin D kết hợp với các liệu pháp chống loãng xương tăng cường hiệu quả điều trị (10,22). Ngoài ra, liều được kê thường thấp hơn các khuyến cáo hiện tại. Viên kết hợp alendronate 70 mg và vitamin D3 5.600 IU (ALN/D5600) dùng hằng tuần được tạo ra để giải quyết vấn đề này và cải thiện mức vitamin D ở bệnh nhân điều trị  alendronate. Trong nghiên cứu này, chúng tối thấy rằng hiệu quả và an toàn của ALN/D5600 ở phụ nữ sau mãn kinh có mức vitamin D thấp (25[OH]D máu ở mức 8-20 mg/ml) và người có nguy cơ té ngã. Điều này đã chứng minh qua một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên giữa nhóm bệnh nhân điều trị ALN/D5600 và nhóm khác được điều trị bằng chăm sóc tiêu chuẩn cho loãng xương, nghiên cứu này được thiết kế tương tự trước đây về vấn đề điều trị tăng huyết áp (23). Trong trường hợp nghiên cứu này, bệnh nhân ở nhóm được điều trị tiêu chuẩn đá được giới thiệu đến bác sĩ gia đình hay các bác sĩ chuyên khoa để điều trị, bao gồm các hầu hết bác sĩ thích hợp và có sẵn ở địa phương. Vị bác sĩ này sẽ đưa ra phương pháp điều trị độc lập với các nghiên cứu viên và không hề biết gì về nghiên cứu này cũng như mục đích của nó.

KẾT QUẢ

Người tham gia và điều trị

Sự thay đổi của người tham gia thử nghiệm được thể hiện ở hình 1. Các phụ nữ được tuyển chọn từ 77 trung tâm ở 24 quốc gia trên toàn thế giới trong khoảng thời gian từ 7/2008 đến 7/2010 và đa số các bệnh nhân này (88,5%) hoàn thành điều trị trong 1 năm. Đặc tính của các nhóm được thể hiện ở bảng 1. Tuổi trung bình của người tham gia là 73 tuổi và 72% là người da trắng (Caucasian). Tất cả các phụ nữ có 25[OH]D máu ở mức < 20 ng/ml khi tầm soát và trung bình là 14,9 ng/ml;  nhưng theo dữ liệu tham chiếu  có gần 84% có 25[OH]D máu < 20 ng/ml. Thông tin về phương pháp điều trị loãng xương của các bệnh nhân trong nhóm chăm sóc tiêu chuẩn được liệt kê ở bảng 2A. Các phương pháp điều trị bao gồm bisphosphonates (alendronate, risedronate, ibandronate hoặc zoledronate), strontium, hormonal vitaminD, raloxifene hoặc các chất bổ sung đơn độc . Gần 71% phụ nữ được điều trị được hướng dẫn sử dụng bổ sung canxi và/ hoặc vitamin D. Số liệu về Vitamin D bổ sung ở nhóm này được tóm tắt ở bảng 2B. Chỉ 24.1% phụ nữ trong nhóm chăm sóc tiêu chuẩn được khuyên dùng ≥ 800IU vitamin D/ ngày.

Hình 1.  Sự thay đổi của những người tham gia

Bảng 1. Đặc tính các nhóm

Bảng 2A.  Các điều trị được áp dụng ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn

Bảng 2B.  Lượng trung bình vitamin D được bổ sung từ thuốc ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn

25[OH]D máu

Số phụ nữ có chỉ số 25[OH]D máu <20 ng/ml ở nhóm điều trị tiêu chuẩn cao gấp 3 lần nhóm sử dụng ALN/D5600. Ở thời điểm tháng thứ 6, 8,6% người tham gia ở nhóm ALN/D5600 và 31,0% ở nhóm điều trị tiêu chuẩn  có chỉ số 25[OH]D máu <20 ng/ml (p<0,001)(Hình 2a). Kết quả tương tự được ghi nhận ở thời điểm tháng thứ 12 (11,3% và 36,9% lần lượt ở nhóm ALN/D5600 và nhóm chăm sóc tiêu chuẩn, p <0,001). Tỉ lệ người tham gia ở từng mức độ 25[OH]D máu khác nhau được thể hiện ở Hình 2b. Ở tháng thứ 12, trung bình 25[OH]D máu ở nhóm ALN/D5600 đã tăng 12,7 (11,4-14,0)ng/ml, trong lúc đó thì nhóm được chăm sóc tiêu chuẩn chỉ tăng 8,4 (7,1-9,7) ng/ml  (độ tin cậy 95%). Vậy sự chênh lệch 2 nhóm này là 4,3 (2,5 – 6,1)ng/ml (Hình 3a). Hình 3b,c minh họa phân phối giá trị 25[OH]D máu ở mỗi nhóm điều trị.

Hình 2. Tỉ lệ phụ nữ ở từng mức độ 25[OH]D máu. a Tỉ lệ bệnh nhân có 25(OH)D <20 ng/ml ở thời điểm tháng thứ 6 và tháng thứ 12. b Tỉ lệ phụ nữ ở từng mức độ 25[OH]D máu sau 12 tháng điều trị ở hai nhóm (* p<0,001)

BMTs

Các marker chu chuyển xương được đo ở tháng thứ 6 và tháng thứ 12. BMTs giảm ở cả hai nhóm đều giảm (hình 4a, b) và sự cải thiện này ở nhóm ALN/D5600 là nhiều hơn hẳn (p<0,001 ở cả hai nhóm)

Mật độ xương

Ở thời điểm kết thúc năm thứ nhất, mật độ xương được đo đạc.  Hai nhóm điều cho thấy sự cải thiện ngoạn mục, nhóm ALN/D5600 tăng mật độ xương ở cả hai vị trí cột sống thắt lưng và cổ xương đùi nhiều hơn nhóm điều trị tiêu chuẩn (p=0,047 ở  cột sống thắt lưng và p=0,053 ở cổ xương đùi, hình 4c).

                             Hình 3                                                                                        Hình 4

Hình 3. Độ tập trung 25(OH)D máu . a So với thời điểm ban đầu. b, c Phân phối mức 25(OH)D máu ở nhóm ALN/D5600 và nhóm điều trị tiêu chuẩn ở tháng thứ 6 và tháng thứ 12. Hình chữ nhật thể hiện ranh giới của bách phân vị 25 và 75. Đường giũa hình chữ nhật biểu thị trung vị, chấm trong chữ nhật  biểu thị trung bình. Những đường ở đầu và cuối thể hiện bách phân vị 2,5 và 97,5.

Hình 4. Thay đổi so với ban đầu của các marker chu chuyển xương và BMD. a NTX. b BSAP. c BMD giữa hai nhóm * p<0,001, ** p< 0,047, *** p<0,05, **** biến đổi ngược  từ biểu đồ theo thang logarit

Té ngã

Không có sự khác biệt lớn giữa hai nhóm điều trị ở số người phụ nữ té ngã từ một đến hai làn trong một năm thử nghiệm (Hình 5). Tỷ số nguy cơ nhóm ALN/D5600 so với nhóm điều trị tiêu chuẩn là 0,82 ở lần té đầu tiên và 0,93 ở lần té thứ hai (độ tin cậy 95%). Phân tích sử dụng mô hình hồi quy Poisson cho kết quả tương tự.

Hình 5. Người tham gia té ngã trong thời gian nghiên cứu

Mức độ an toàn

Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về mức độ an toàn (Bảng 3). Tần suất mắc mới liên quan đến các biến cố không mong muốn là giống nhau ở cả hai nhóm (bao gồm gãy xương, bệnh về nha và các rối loạn đường hô hấp trên)

Bảng 3.  Biến cố không mong muốn

KẾT LUẬN

Tóm lại, nghiên cứu này đã chứng minh rằng điều trị loãng xương ở phụ nữa sau mãn kinh bằng viên kết hợp alendronate và vitamin D3 5.600 IU có hiệu quá hơn các điều trị tiêu chuẩn hiện nay ở phương diện cải thiện thiếu vitamin D, lí do chủ yếu là do vitamin D được uống kèm cùng thuốc chống loãng xương mà không cần kê toa riêng. Một điều quan trọng cần lưu ý là ở các bệnh nhân có vitamin D thấy gần như hai phần ba trong số này không thể đạt được mức 25(OH)D máu > 30mg/ml kể cả ở nhóm điều trị ALN/D5600. Điều này cho thấy quan điểm bắt buộc cần một liều vitamin D3 >800 IU mỗi ngày để chắc chắn gia tăng nồng độ 25(OH)D máu có  thể giành được lợi thế. Thực tế thì trong việc cung cấp thêm vitamin D và canxi, vấn đề tuân thủ vẫn là quan trọng,  thế nên việc kết hợp thuốc chống loãng xương với vitamin D như trong thí nghiệm này có thể cải thiên 25(OH)D cũng như BTMs và BMD ở các bệnh nhân loãng xương có mức vitamin D thấp. Hơn thế nữa, nghiên cứu này sẽ cho thấy việc phương pháo chăm sóc phụ nữ mãn kinh bị loãng xương nên được cải thiện.  

Tài liệu tham khảo

1. Gaugris S, Heaney RP, Boonen S, Kurth H, Bentkover JD, Sen SS (2005) Vitamin D inadequacy among post-menopausal women: a systematic review. QJM 98:667–676
2. Norman AW, Bouillon R, Whiting SJ, Vieth R, Lips P (2007)13th Workshop consensus for vitamin D nutritional guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol 103:204–205
3. Holick MF (2007) Vitamin D deficiency. N Engl J Med357:266–281
4. Lips P, Hosking D, Lippuner K, Norquist JM, Wehren L, Maalouf G, Ragi-Eis S, Chandler J (2006) The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med 260:245–254
5. Holick MF, Siris ES, Binkley N, Beard MK, Khan A, Katzer JT, Petruschke RA, Chen E, de Papp AE (2005) Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 90:3215–3224
6. Kuchuk NO, van Schoor NM, Pluijm SM, Chines A, Lips P (2009) Vitamin D status, parathyroid function, bone turnover, and BMD in postmenopausal women with osteoporosis: global perspective. J Bone Miner Res 24:693–701
7. Binkley N, Novotny R, Krueger D, Kawahara T, Daida YG, Lensmeyer G, Hollis BW, Drezner MK (2007) Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin Endocrinol Metab 92:2130–2135
8. Lips P, Duong T, Oleksik A, Black D, Cummings S, Cox D, Nickelsen T (2001) A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 86:1212–1221
9. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B (2004) Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults. Am J Med 116:634–639
10. Geller JL, Hu B, Reed S, Mirocha J, Adams JS (2008) Increase in bone mass after correction of vitamin D insufficiency in bisphosphonate-treated patients. Endocr Pract 14:293–297
11. Kamel S, Brazier M, Rogez JC, Vincent O, Maamer M, Desmet G, Sebert JL (1996) Different responses of free and peptidebound cross-links to vitamin D and calcium supplementation inelderly women with vitamin D insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 81:3717–3721
12. Lips P (2001) Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 22:477–501
13. van Schoor NM, Visser M, Pluijm SM, Kuchuk N, Smit JH, Lips P (2008) Vitamin D deficiency as a risk factor for osteoporotic fractures. Bone 42:260–266
14. Ooms ME, Roos JC, Bezemer PD, van der Vijgh WJ, Bouter LM, Lips P (1995) Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in elderly women: a randomized double-blind trial. J Clin Endocrinol Metab 80:1052–1058
15. Prestwood KM, Pannullo AM, Kenny AM, Pilbeam CC, Raisz LG (1996) The effect of a short course of calcium and vitamin D on bone turnover in older women. Osteoporos Int 6:314–319
16. von Hurst PR, Stonehouse W, Kruger MC, Coad J (2010) Vitamin D supplementation suppresses age-induced bone turnover in older women who are vitamin D deficient. J Steroid Biochem Mol Biol 121:293–296
17. Bischoff-Ferrari H, Dawson-Hughes B, Staehelin H, Orav J, Stuck A, Theiler R, Wong J, Egli A, Kiel D, Henschkowski J (2009) Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 339:b3692
18. Boonen S, Lips P, Bouillon R, Bischoff-Ferrari HA, Vanderschueren D, Haentjens P (2007) Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 92:1415–1423
19. Segal E, Zinman C, Raz B, Ish-Shalom S (2009) Low patient compliance—a major negative factor in achieving vitamin D adequacy in elderly hip fracture patients supplemented with 800 IU of vitamin D3 daily. Arch Gerontol Geriatr 49:364–367
20. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, Bassford T, Beresford SA, Black HR, Blanchette P, Bonds DE, Brunner RL, Brzyski RG, Caan B, Cauley JA, Chlebowski RT, Cummings SR, Granek I, Hays J, Heiss G, Hendrix SL, Howard BV, Hsia J, Hubbell FA, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller LH, Langer RD, Lasser NL, Limacher MC, Ludlam S, Manson JE, Margolis KL, McGowan J, Ockene JK, O’Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Sarto GE, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Whitlock E, Anderson GL, Assaf AR, Barad D (2006) Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 354: 669–683
21. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, McDonald AM, MacLennan GS, McPherson GC, Anderson FH, Cooper C,FrancisRM, Donaldson C, Gillespie WJ, Robinson CM, Torgerson DJ, Wallace WA (2005) Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 365:1621–1628
22. Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O,Fiore CE, Minisola S, Rossini M (2009) Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int 20:239–244
23. Writing Committee on Behalf of the HDFP Cooperative Group (1976) The Hypertension Detection and Follow-Up Program. Prev Med 5:207–215
24. Guralnik JM, Ferrucci L, Simonsick EM, Salive ME, Wallace RB(1995) Lower-extremity function in persons over the age of 70 years as a predictor of subsequent disability. N Engl J Med 332:556–561
25. Guralnik JM, Ferrucci L, Pieper CF, Leveille SG, Markides KS, Ostir GV, Studenski S, Berkman LF, Wallace RB (2000) Lower extremity function and subsequent disability: consistency across studies, predictive models, and value of gait speed alone compared with the short physical performance battery. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 55:M221–M231
26. Liang K-Y, Zeger SL (2000) Longitudinal data analysis of continuous and discrete response for pre–post designs. Indian J Stat 62:134–148
27. Bonnick S, Saag KG, Kiel DP, McClung M, Hochberg M, Burnett SM, Sebba A, Kagan R, Chen E, Thompson DE, de Papp AE (2006) Comparison of weekly treatment of postmenopausal osteoporosis with alendronate versus risedronate over two years. J Clin Endocrinol Metab 91:2631–2637